糖尿病患者多脏器损害缘起脂毒性

　　脂毒性是糖尿病发病重要原因之一。当营养过量时，随着脂肪细胞增大，脂肪细胞出现功能异常，对胰岛素抗脂解作用减弱，导致游离脂肪酸（FFA）增多；另外，增大的脂肪细胞其储脂能力降低。当脂肪过多，超过储备能力时，多余的甘油三酯（TG）会分流到肝脏、肌肉以及胰岛细胞，从而引发外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能障碍，这就是脂肪分存及脂毒性。那么，脂毒性对机体其他重要组织有何影响？

　　脂毒性危及心功能

　　在糖尿病诸多慢性并发症中，糖尿病性心脏病危害性最大。近年来发现，在血糖升高的胰岛素抵抗阶段心脏功能已经受到损害，并且这种心功能受损可能与高FFA血症所致的心肌异位脂质沉积有关，其具体机制尚不十分清楚。我们的研究中给予实验动物高脂饲养20周后，显示高脂组体重明显高于正常组，内脏脂肪体重比明显增高。

　　心肌异位TG增加如何导致心脏功能受损呢？我们推测可能与氧化应激、慢性炎症、心肌凋亡及心肌局部RAS系统激活有关。进一步研究显示，脂毒性确实能导致心脏局部RAS系统激活。而采用吡格列酮后可以逆转脂毒性的作用，提示吡格列酮改善高脂饲养大鼠的心脏功能可能与降低血中FFA水平，减轻心肌TG异位沉积，下调心肌RAS系统相关基因表达有关。

　　脂毒性损伤视网膜

　　糖尿病视网膜病变是糖尿病最严重并发症之一，是致盲重要原因。目前认为，糖尿病视网膜病变的发生与高血糖密切相关。那么，在高血糖发生之前，视网膜微血管损伤是否就早已启动了呢？有无其他因素参与了视网膜微血管损伤的发生呢？

　　流行病学研究显示，在血糖正常的人群中，单纯脂代谢紊乱可能与视网膜微血管损伤的发生有关，但缺乏脂毒性引发视网膜微血管损伤的直接证据。我们的研究给予大鼠高脂饲养32周后，发现大鼠体重明显增加，存在明显外周胰岛素抵抗。进一步针对视网膜研究发现：动脉旁毛细血管网，分布较乱；内皮细胞增多，周细胞减少，周细胞内皮细胞比例0.483。提示：已出现早期视网膜微血管损伤。

　　已知FFA是大血管内皮损伤的重要启动因素之一，那么在视网膜微血管损伤中扮演什么角色呢？研究提示，缺氧可能是脂毒性视网膜病变发生的重要机制之一。本研究还发现吡格列酮干预后，动脉旁毛细血管网分布较规则：内皮细胞增生及周细胞减少现象均有好转。因此，吡格列酮干预能改善视网膜微血管的损伤，可能与其降低循环中的FFA水平，改善视网膜毛细血管缺氧有关。

　　脂毒性影响肾功能

　　糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一。近来大量研究证实肥胖同样可引起肾损害，并可促进蛋白尿生成，其中脂毒性作用备受关注。我们发现高脂组大鼠在实验32周后存在明显腹型肥胖及外周胰岛素抵抗，且24小时尿白蛋白总量比正常组增加0.80μg／ml，说明长期高脂饲养确实能导致大鼠尿微量蛋白增加。肾脏病理检测发现，高脂组大鼠肾小球体积增大，肾小球毛细血管袢略显僵硬，系膜基质增生，提示已经出现早期肾脏微血管损伤。

　　脂毒性所致肾脏微血管内皮损伤的机制目前尚不十分清楚。有研究表明，糖尿病大鼠肾脏肌酐清除率、蛋白尿增加，可能与肾组织VEGF表达增加相关。我们采用免疫组化检测发现高脂饲养组大鼠肾脏中VEGF蛋白表达明显增加，且定量PCR结果也证实了VEGFmRNA的表达在肾脏同样是上调的。另外高脂组大鼠肾脏lACM－1表达明显增加。目前国内外尚缺乏长期高脂饲养所致的肾脏损伤与VEGF及lCAM－1表达增高有关的直接证据的相关报道，其相关机制仍需进一步研究。

　　总之，脂毒性对机体的影响是十分复杂、多方面的，可以造成多器官损伤，应引起大家的高度重视。另外，预防脂毒性不仅可以把糖尿病预防前移，而且可以把糖尿病血管并发症预防前移。

（编辑：阳阳 ）