刘秀峰教授专访 | “T+A” 联合疗法开启肝癌治疗 “免疫+”新时代

　　医脉通：我国是肝癌的重灾区，患者的需求面临巨大挑战。您能否介绍一下HCC治疗的现状，以及目前面临哪些未被满足的需求?

　　刘秀峰教授：我国人口仅占全球的18.4%，但每年肝癌新发病例占全球的55.4%，死亡病例占全球的53.9%，的确是肝癌的重灾区。调查显示，我国约70%的肝癌患者在初诊时即为中晚期，失去根治性手术机会。即使进行根治性手术，5年内仍有约70%的患者出现转移或复发，很难实现患者的长期生存。所以，肝癌防治亟待我国政府、企业和研究者共同努力。

　　乙肝病毒感染是导致我国肝癌发病率和死亡率高的重要原因之一。尽管我们接种了乙肝疫苗，但乙肝患者的基数还是很大，早诊早治非常重要。在晚期肝癌治疗领域，传统的治疗手段包括放疗、化疗等效果都不太理想。近年来，免疫联合抗血管生成治疗的出现，改变了肝癌的单药治疗模式，掀开了肝癌系统治疗的新篇章。得益于晚期肝癌治疗领域的进步，我们获得了更多的治疗选择，也启示着我们去思考如何在早期肝癌中布局，甚至在辅助/新辅助治疗阶段联合系统治疗，来进一步提高肝癌患者的生存。

　　医脉通：近年来，免疫治疗在肿瘤领域如火如荼。在您看来，免疫治疗在 HCC 系统治疗中处于什么样的地位?

　　刘秀峰教授：免疫治疗在肝癌治疗领域意义重大。早在2017年，免疫治疗单药就已经在美国有条件批准用于肝癌二线治疗，有效率为15%-20%，但随后的III期临床研究失败了。失败的原因很多，与我们中国肝癌患者的入组比例有很大关系。中国与欧美国家的肝癌具有不同的病因，因此免疫微环境也存在差异。中国约77%的肝癌源于乙肝病毒感染，乙肝病毒导致的肝癌，其免疫微环境中有大量的免疫抑制因素，含有大量的调节性T细胞(Treg细胞)和髓源抑制性细胞(MDSC细胞)。从治疗角度看，应该用免疫联合的方式，一方面抑制肿瘤血管的生成，让血管正常化;另一方面减少Treg细胞、MDSC细胞的参与，恢复人体的免疫机能，才能发挥更好的治疗作用。正是在免疫联合治疗这样强大的理论支持下，“T+A”联合疗法的III期临床研究才能获得成功，相信未来这样的联合治疗模式会越来越多。

　　医脉通：基于 IMbrave150 研究数据，“T+A”联合疗法已获批用于治疗既往未接受过系统治疗的 HCC 患者。您认为 IMbrave150 研究对我国肝癌现有治疗格局和临床实践将产生怎样的影响?

　　刘秀峰教授：我国肝癌患者的特点是：发病年龄轻，母婴传播多，治疗棘手，预后恶劣。“T+A”方案改变了我们中国肝癌患者的单药治疗格局，对于今后免疫联合治疗的发展具有开创性的意义。

　　在布局肝癌的免疫治疗时，首先要考虑的是免疫治疗的适用人群。目前预测疗效的生物标志物(Biomarker)尚未找到，但如果能排除对于免疫治疗可能无效、可能出现超进展，以及可能出现严重免疫相关毒性的肝癌患者，“T+A”就有望产生很好的疗效。同时，患者的肿瘤负荷，尤其是肝内肿瘤负荷不能太大，例如门静脉完全堵塞、大量腹水、出现消化道出血的患者采用免疫治疗后，容易出现大出血、肝性脑病等不良反应，需要特别注意。所以布局免疫联合治疗时，疾病的进展模式是一个重要的参考因素。此外，我们也正在探索相应的生物标志物，甚至用免疫微环境表达谱来预测“T+A”类似的组合是否有效。

　　医脉通：“T+A”方案作为目前唯一获批的一线免疫联合疗法，其在延长患者生存期上的突破是史无前例的。能否请您对“T+A”方案给肝癌患者带来的总生存期(OS) 获益，进行解读和评价?

　　刘秀峰教授：“T+A”方案使晚期肝癌患者尤其是中国肝癌患者的OS明显延长，这是前所未有的。IMbrave150研究的501例患者中，中国有194例，约占40%。我认为该研究成功的一个重要因素是我们中国肝癌患者的参与。由于乙肝病毒相关肝癌的免疫微环境背景，中国肝癌患者相较于欧美、日本患者，更适合免疫联合治疗，免疫联合治疗在中国患者中的OS延长尤为显著。

　　根据IMbrave150在本月举行的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上发布的最新数据，对于晚期肝癌患者，“T+A”方案可降低死亡风险34%，中位总生存期(mOS)达到19.2个月，优于此前标准方案的13.4个月(HR=0.66; 95% CI: 0.52-0.85);在中国亚群中，中位总生存期达到了24.0个月，与此前标准方案的11.4个月(HR=0.53; 95% CI: 0.35-0.80)相比，实现了翻倍，这是非常大的进步。

　　当然，除了延长生存期，肝癌治疗还需要提高患者的生存质量，降低用药的不良反应。IMbrave150试验的高质量PRO结果显示，“T+A”方案可使患者报告的身体及角色功能和关键症状的恶化明显延迟，从而改善患者的生存质量。其安全性也与此前单独用药已知安全性特征一致，未发现任何新的安全信号。

　　医脉通：您认为“T+A”联合疗法在临床实践中有哪些注意事项，例如治疗人群的选择、临床路径的调整、治疗过程的管理等等?未来前沿研究又有哪些方向值得探索?

　　刘秀峰教授：IMbrave150研究掀开了晚期肝癌免疫联合疗法的新篇章，也是晚期肝癌治疗历史上的重要里程碑。但哪些人群适合这种治疗，还需要探索。肿瘤免疫治疗一方面要做真正的科学研究，在布局免疫治疗之前，了解免疫景象，来调整免疫治疗方式;其次，采用“T+A”治疗后，一部分患者达到部分缓解(PR)或完全缓解(CR)，如何结合局部治疗使患者进一步获益，也是未来需要解决的问题。肝癌的局部治疗手段非常多，需要多学科的参与(MDT)，如放疗科、介入科、肝病科、肿瘤内科、外科、肝移植、消化科以及射频消融科。对于中晚期肝癌，我们可以考虑先进行系统治疗，在系统治疗的基础上结合局部治疗。

　　近年来，肝癌各学科之间的交流达到了前所未有的高度，通过MDT平台，医生可以互相了解专业之外的知识。但是MDT之后还要进行跟踪随访，关注患者的整体治疗流程。肝癌MDT不仅要打破学科的壁垒，还要进行质量控制，才能达到真正目的，最大程度让患者获益。

　　关于肝癌治疗未来的探索方向，首先是要找到生物标志物来预测疗效。第二，要借助新的手段来推行精准化的免疫治疗，如单细胞测序等。第三，我们要真正地了解病因，肝癌是怎么发病的，怎么转移的。第四，肠道微生物对于肿瘤的发生发展，以及对免疫治疗产生的影响也是需要探讨的话题。此外，在免疫联合治疗的基础上，对于乙肝病毒、门脉高压、肝硬化等基础肝病，治疗之后的并发症以及营养状况等都需要进行管理。肿瘤的发生发展有很多内环境的因素，只有进行综合管理，才能进一步提高疗效。

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