扩瞳试验诊断阿尔茨海默病
扩瞳试验诊断阿尔茨海默病
中国神经精神疾病杂志 2000年第3期第26卷 论著与学术交流
作者：程文红 陈月敏 颜文伟
单位：上海市精神卫生中心，200030
【摘要】 目的 比较阿尔茨海默病(AD)患者与血管性痴呆患者(VD)及正常老年对照者(CN)对稀释扩瞳药物托吡卡胺滴眼液的扩瞳反应，验证扩瞳试验诊断AD的临床应用价值。方法 AD组19人，VD组10人，CN组25人。将0.01%托吡卡胺滴眼液用于左眼作为试验眼，生理盐水滴眼液用于右眼作为对照。以头盔式红外线双眼瞳孔同步自动测量分析仪连续摄录并且分析双眼瞳孔直径用药前5分钟和用药后40分钟的变化，计算左眼瞳孔扩大倍数。比较3组扩瞳反应程度；分析性别、年龄、文化程度、痴呆病程和严重程度对扩瞳的影响；判断扩瞳试验的最佳分界点和临床诊断价值。结果 用药后第19分钟及第29分钟，AD组瞳孔扩大倍数均大于VD组和CN组，与CN组相比，差异显著(P分别小于0.05及0.001)。AD组性别、年龄、文化程度、痴呆病程及严重程度对瞳孔扩大倍数无明显影响(P＞0.05)。AD与CN组最理想分界值为第29分钟扩瞳1.13倍。此时，诊断试验的敏感性0.79，特异性0.56，阴性预测值0.78。结论 提示AD患者扩瞳反应明显敏感于正常老年人，与正常老年人及VD患者有一定重叠。在临床上可作为阿尔茨海默病早期诊断的筛选工具之一。 【关键词】 阿尔茨海默病 瞳孔 托吡卡胺
我国60岁以上老人的痴呆发病率为0.91%，其中半数以上是阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)［1］，早期防治AD已成为一项迫切的任务。目前诊断AD虽然按照美国NINCDS-ADRDA“可能或可疑性AD”的诊断标准，临床诊断AD的准确性高达80%以上［2］，但主要指中晚期的AD患者，而面对早期的患者，直到目前尚没有公认的高度敏感性和特异性检测方法。
自从Scintlo等(1994年)报道能用一种简单的扩瞳试验快速、无创伤早期诊断AD之后［3］，不少学者用相似的方法进行了试验验证，结果并非如此理想，持否定与赞同结论者各半。因此需进行试验论证。我们于1996年完成了最初的小样本预试验［4］，发现扩瞳诊断的
敏感性和特异性均为0.75。以下是我们在预试验的基础上改进方法进一步研究的结果。
1 资料
1.1 研究对象 ①共设3组：AD组、血管性痴呆对照组(VD)和正常老年对照组(CN)。AD与VD组主要来源于上海市精神卫生中心及长宁老年痴呆医院住院和门诊部，CN组主要来源于金山某居委会老年居民。②所有入组对象符合以下标准：以往无精神异常史(包括抑郁症)；通过病史和瞳孔对光、调节反射的测量排除影响扩瞳或禁用扩瞳剂的眼局部或中枢神经系统病变；近2周内未服用能明显影响脑胺类神经递质的药物。此外，AD组符合NINCDS-ADRDA“可能阿尔茨海默病”诊断标准，CT或MRI等排除血管性病变等脑部病变。VD组符合NINCDS-AIREN“血管性痴呆”诊断标准，CT或MRI等排除血管性病变以外的其它脑部病变。正常对照组无明显近事记忆减退、躯体严重疾病及脑神经系统疾病，脑CT或MRI等无明显异常以及神经心理评定正常范围，包括痴呆大体评量表(GASI)、Fuld物体记忆测验(FOM)、快速词汇测验(RVR)、WISC积木测验(BD)和WAIS数字广度测验(DS)。
1.2 试验条件及设备 参照Scinto(1994)试验方法［3］，采用0.01%托吡卡胺用于左眼作为试验眼。作为对照眼右眼应用生理盐水滴眼液。试验在光线固定、半暗、安静的试验室内进行。试验仪器采用红外线双眼同步瞳孔自动测量分析仪(简称IP仪头盔式)，每秒二帧连续记录并且分析瞳孔直径及扩大倍数。
1.3 试验步骤 入室后，试验对象带上眼镜式摄像头盔，观看内容相同、性质温和的VCD动画节目。暗适应5分钟后，IP仪开始连续自动测量和记录双眼瞳孔直径5分钟，取其平均值作为用药前瞳孔直径基础值。然后双眼各滴一滴滴眼液。从滴药后第6分钟起IP仪连续自动测量和记录双眼瞳孔直径的变化值，直至第40分钟试验结束。用药后每分钟双眼瞳孔直径平均值以及由IP仪以每分钟右眼瞳孔直径为对照计算出的每分钟左眼瞳孔扩大倍数，以曲线方式动态显示在IP仪检测屏幕上。
1.4 统计方法 采用社会科学用统计软件包(SPSS)进行分析。用卡方检验和Mann-Whitney U法分析一般资料；Kruskal-Wallis H法和Mann-Whitney U法比较3组扩瞳反应程度；Spearman等级相关分析性别、年龄、文化程度以及痴呆病程和严重程度与扩瞳的关系；敏感度、特异度和预测值计算以及ROC曲线分析判断扩瞳试验的临床价值。
2 结果
共有54人完成试验(表1)。试验对象均为汉族人，虹膜颜色都呈棕色。
用药后第19分钟及第29分钟瞳孔扩大倍数3组比较结果见表2。
AD组性别、年龄、文化程度、痴呆病程以及严重程度对扩瞳异常程度无明显影响(P＞0.05)。
计算AD组与CN组第19分钟及第29分钟各瞳孔扩大倍数作为2组分界值时，扩瞳诊断试验的敏感性和特异性，并作ROC分析。结果发现，最理想分界值为第29分钟扩瞳1.13倍。此时，试验的敏感性0.79，特异性0.56，阴性预测值0.78，Kappa值0.38，符合率0.68。
3 讨论
1995年初，我们曾参照Scinto(1994)的试验方法进行了扩瞳试验的初步探索［3］。当时限于条件，在方法上存在一些缺陷：如单侧瞳孔用药前后自身对照测定法，无法摆脱非药物所致瞳孔大小波动对试验的干扰；正常老年对照组的年龄低于AD组，且入组标准过于简单，尤其是正常老年对照组，未评定早期记忆功能，因而难以排除早期记忆功能异常者；另外，仅设正常老年组作为对照，未将引起痴呆的第二大疾病血管性痴呆列为对照组，无法评价扩瞳异常是AD特异性反应还是痴呆的反应。本试验在一定程度上克服了以上之不足，提高了试验的可靠性。
托吡卡胺滴眼液在20～40分钟之内出现最大扩瞳效应，绝大多数在30分钟后趋向稳定。我们在预试验中，对每位研究对象用药后瞳孔的变化做了连续记录，并且从第15分钟开始计算每分钟的瞳孔扩大百分比直至第40分钟结束。最后发现仅在第19和20分钟时二组瞳孔扩大倍数有显著差异，以第19分钟瞳孔扩大1.10倍作为分界值时，该诊断试验最理想。Loupe等［5］也发现AD病人扩瞳反应达峰时间为第20分钟，明显提前于正常对照者。Scinto(1994)报告用药第29分钟时AD组反应异常敏感于对照组，此后多数作者选择此时间段作为观察重点。综合上述原因，我们认为有必要选择第19和29分钟来观察扩瞳反应。从我们这次的试验结果来看，在用药第19和29分钟时，AD组扩瞳均异常敏感于正常对照组(P＜0.05)。说明AD扩瞳异常同时反应在扩瞳幅度和速度上。
表1 3组一般资料比较
| AD
(n=19) |
VD
(n=10) |
CN
(n=25) |
||
| 性别(男∶女) | 4∶151） | 8∶21） | 10∶15 | |
| 年龄 | 74.42±8.24 | 75.40±7.62 | 72.04±7.07 | |
| 教育(年) | 6.37±5.17 | 6.20±4.02 | 6.46±4.93 | |
| 病程(年) | 4.71±1.43 | 2.60±1.56 | —— | |
| CASI | 35.81±23.812） | 35.85±20.732） | 91.92±4.82 | |
| GDS3） | 4.47±1.43 | 4.30±1.06 | —— | |
1)与CN组比较，P＜0.05 2)与CN组比较，P＜0.001
3)痴呆严重程度量表
表2 3组第19、29分钟瞳孔扩大倍数比较
| AD
(n=19) |
VD
(n=10) |
CN
(n=25) |
|
| 第19分钟 | |||
| ±s | 1.15±0.171） | 1.06±0.22 | 1.02±0.11 |
| 9%可信区域 | 1.06～1．23 | 0.91～1.22 | 0.97～1．07 |
| 第29分钟 | |||
| ±s | 1.26±0.222） | 1.21±0.27 | 1.08±0.14 |
| 95%可信区域 | 1.16～1．37 | 1.02～1.41 | 1.03～1.14 |
1)与CN组比较，P＜0.05 2)与CN组比较，P＜0.001 通过ROC曲线分析发现，取第29分钟扩瞳扩大1.13倍为该诊断试验的分界值时，AD检测敏感度0.79，但特异度较低0.56，即有79%的AD患者扩瞳试验阳性，而40% VD及44% CN亦呈阳性反应，可见虽然AD扩瞳反应敏感于VD及CN，但3组仍有一定程度重叠，这和以往AD诊断研究结论是一致的［6］，即AD诊断敏感性优于特异性。研究发现37～75％临床诊断VD的病人最后被确诊为AD或合并AD［7］。就目前的正常对照组入组条件来看，还很难做到百分之一百的“纯正常”对照，可能正常对照组中混入处于临床潜伏期的早期AD［8］，或者，目前一般的神经心理评定量表还无法准确检测出高智商者的早期认知功能减退，因而造成AD与CN组的重叠，降低了诊断试验的特异性。
我们的试验发现AD组年龄、文化程度、痴呆病程以及严重程度对扩瞳反应无明显影响，这与其他作者的发现是一致的［9］，说明扩瞳试验可用于早期病人，而且一旦确定分界值，适用于各阶段与文化层次的老年期AD患者，而无需象神经心理测验那样，按不同年龄、文化程度等来划分异常值。
本次试验样本数不够大，在瞳孔测定方法上仍存在一些不足：如所用眼镜式摄象头盔不容易固定、红外线光源在测量仪瞳孔实像摄录显示屏幕上出现的光点干扰而影响瞳孔测量。所以在今后的研究中需进一步改进仪器，扩大样本，提高试验的精确性和稳定性。
(感谢长宁区老年痴呆医院叶善龙院长，上海市精神卫生中心，陈美娟、盛建华、黄继忠、郭起浩，金山石化精神卫生中心，姚 刚。感谢中信公司邢作宏工程师提供仪器。感谢上海第二医科大学张明园教授、上海医科大学徐韬园教授对本课题的大力支持)
参考文献
1，张明园， Katzmen R, 陈佩俊，等. 痴呆和阿尔茨海默病的发病率. 中华精神科杂志，1998， 31(4)： 195
2，Victoroff J, Mack WJ, Lyress SA, et al. Multicenter clinicopathological correlation in dementia. Am J Psychiatry, 1995, 152(10): 1476
3，Scinto LFM, Daffner KR, Dressler D, et al. A potential noninvasive neurobiological test for Alzheimers disease. Science, 1994, 266(5187): 1051
4，程文红，颜文伟. 扩瞳试验作为Alzheimer病辅助诊断的初步研究. 上海精神医学，1997， 新9(1)： 11
5，Loupe DN, Newman NJ, Green RC, et al. Pupillary response to tropicamide in patients with Alzheimer disease. Ophthalmology, 1996, 103(3): 495
6，Arai H, Terajima M, Nakagawa T, et al. Pupil dilatation assay by tropicamide in modulated by apolipoprotein E e4 allele dosage in Alzheimer’s disease. Neuro Report, 1996, 7(4): 918
7，Molsa PK, Paljarvi L, Rinne JO, et al. Validity of clinical diagnosis in dementia: a prospective clinicopathological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1985, 48(11): 1085
8，katzman R. Education and the prevalence of dementia and Alzheimer’s disease. Neurology, 1993, 43(1): 13
9，Schweitzer I, Chang V, Kabov J. Anticholinergic eye drops in differentiating Alzheimer’s disease and depression. Biol Psychiatry, 1996, 39(7): 662
(2000-01-04收稿)
（编辑：邱老）
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